Dưới triều đại ngắn ngủi của Andronikos I Komnenos, Isaakios có tham gia (cùng với cha và các anh em của mình) vào cuộc nổi dậy ở Nicaea và Prousa. Về phần mình, Hoàng đế đã không trừng phạt ông vì tội phản bội này, và Isaakios vẫn còn ở lại Constantinopolis. Ngày 11 tháng 9 năm 1185, trong lúc Andronikos vắng mặt khỏi kinh đô, viên trung úy dưới quyền ông tên là Stephanos Hagiochristophorites đã đi tới bắt giữ Isaakios. Isaakios bèn ra tay giết chết Hagiochristophorites và chạy vào lánh nạn trong nhà thờ Hagia Sophia. Andronikos xét về một góc độ nào đó thì đúng là một vị vua tài giỏi nhưng bị thần dân căm ghét vì bản tính độc ác của ông và nỗ lực nhằm buộc giới quý tộc phải phục tùng mình. Isaakios đã kêu gọi dân chúng vùng lên đấu tranh và hỗn loạn nhanh chóng lây lan khắp thành phố. Khi Andronikos vừa về đến nơi mới nhận thấy mình không còn được lòng dân chúng nữa, và Isaakios đã được phe nhóm phò tá lên ngôi hoàng đế rồi. Andronikos cố gắng trốn thoát trên một chiếc thuyền cùng với hoàng hậu Agnes và tình nhân của mình, nhưng tất cả đều bị bắt giữ tại chỗ. Isaakios mau chóng giao ông lại cho người dân của thành phố này, và vị hoàng đế xấu số đã bị giết chết vào ngày 12 tháng 9 năm 1185.